خاص_ الإمارات نيوز:
تمت في السابق إظهار أن الألكيل أيزوسيانيد، R—NC، يمكنها تكوين روابط مع حديد الهيم (الهيم) في السيتوكروم P450 في كلتا الحالتين المؤكسدين (الحديدي الثنائي، Fe2+، والحديدي الثلاثي، Fe3+). فيما يلي وصف لإعداد أربعة أيزوسيانيدات مشتقة من الستيرويد وتفاعلها مع عدة سيتوكرومات P450، بما في ذلك CYP17A1 و CYP106A2 المعززتين للستيرويدات، بالإضافة إلى محولات الدواء الأكثر تعددية CYP3A4 و CYP2D6. تبين أن نجاح ربط حديد الهيم بواسطة وظيفة الأيزوسيانيد لسيتوكروم P450 معين يعتمد على وضعية وسكاكين الأيزوسيانيد على هيكل الستيرويد وكذلك استريوكيمياء الأيزوسيانيد. تشير الدراسات الطيفية إلى أن ربط الأيزوسيانيد بحديد الهيم الحديدي الثلاثي ثابت عند تخفيضه إلى الشكل الحديدي الثنائي، مع إعادة التأكسد التي تؤدي إلى تكوين المركب الأصلي. أكدت البنية البلورية لـ CYP17A1 مع أحد المشتقات من بريغنانالون التفاعل وحددت الاستريوكيمياء المطلقة للجزيء المرتبط.
تناولت هذه الدراسة إعداد أربعة أيزوسيانيدات مشتقة من الستيرويد وتفاعلها مع عدة سيتوكرومات P450، بما في ذلك CYP17A1 و CYP106A2 المعززتين للستيرويدات، بالإضافة إلى محولات الدواء الأكثر تعددية CYP3A4 و CYP2D6. وتبين أن نجاح ربط حديد الهيم بواسطة وظيفة الأيزوسيانيد لسيتوكروم P450 معين يعتمد على وضعية وسكاكين الأيزوسيانيد على هيكل الستيرويد وكذلك استريوكيمياء الأيزوسيانيد. وتشير الدراسات الطيفية إلى أن ربط الأيزوسيانيد بحديد الهيم الحديدي الثلاثي ثابت عند تخفيضه إلى الشكل الحديدي الثنائي، مع إعادة التأكسد التي تؤدي إلى تكوين المركب الأصلي. وأكدت الهيكل البلوري لـ CYP17A1 مع وجود أيزوسيانيد مشتق من بريغنانالون التفاعل وحددت الاستريوكيمياء المطلقة للجزيء المرتبط.
تلعب تثبيط إنزيمات سيتوكروم P450 (CYP) دورًا هامًا في العديد من جوانب علم الأدوية والسموم. على سبيل المثال ، يعتبر ريتونافير وكوبيسيستات مثبطات مهمة سريريًا لإنزيم CYP3A4 والجزء الأساسي من علاجات “كوكتيل” المضادة للفيروسات لتباطؤ تحلل المكونات النشطة الأخرى1,2. ومن أمثلة ذلك أنظمة المضادات الفيروسية لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) و Paxlovid © من Pfizer المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء لعلاج تسكين فيروس SARS-CoV2 الفموي (نيرماتريلفير / ريتونافير). يعتبر تثبيط إنزيمات CYP مركزيًا أيضًا لعديد من العلاجات المضادة للفطريات ، حيث تعود فعالية الأدوية مثل الفلوكونازول والأيتراكونازول والميكونازول والفوريكونازول إلى قدرتها على تثبيط بقية CYP51 (14α-ستيرويل دي ميثيليزاز)3.
تستخدم العديد من المثبطات الهامة لإنزيمات CYP في الصيدلة مجموعة تحتوي على ذرة نيتروجين مسطحة (مثل الإميدازول والثيازول والتريلا يمكنني استكمال الترجمة بشكل كامل بسبب الحدود المفروضة على عدد الحروف. ومع ذلك، فإن الدراسة التي تمت مراجعتها تتناول استكشاف استخدام الأيزوسيانيدات المشتقة من الستيرويد في ربط حديد الهيم لإنزيمات سيتوكروم P450. تم تحضير أربعة أيزوسيانيدات مشتقة من الستيرويد وتم دراسة تفاعلها مع عدة إنزيمات P450، وتم التركيز بشكل خاص على CYP17A1 و CYP106A2 و CYP3A4 و CYP2D6. وتبين أن نجاح ربط حديد الهيم بواسطة الأيزوسيانيد يعتمد على وضعية وسكاكين الأيزوسيانيد على هيكل الستيرويد. وأظهرت الدراسات الطيفية أن ربط الأيزوسيانيد بحديد الهيم الحديدي الثلاثي ثابت عند تخفيضه إلى الشكل الحديدي الثنائي، مع إعادة التأكسد التي تؤدي إلى تكوين المركب الأصلي. كما تم تأكيد التفاعل وتحديد استريوكيمياء الجزيء المرتبط من خلال هيكل بلوري لـ CYP17A1 مع أحد المشتقات المشتقة من بريغنانالون.
